来源:奇点网

  近期,随着新冠肺炎患者的临床数据的不断公开,我们对新冠肺炎的临床特征认知越来越清晰。

  前段时间,颇受大家关注的是一些新冠肺炎患者会出现多器官损伤,有研究认为这与细胞因子风暴有关。

  今天,南京市第二医院(传染病医学院)易永祥和南京大学生科院董磊率领的研究团队,让我们对新冠病毒引起的多器官损伤有了新的认知。

  他们在分析南京市第二医院收治的患者的临床数据之后发现,导致新冠肺炎患者出现多器官损伤的主要原因,可能不是细胞因子风暴,而是新冠病毒本身[1]。这个发现对于新冠肺炎的治疗,提供了一个新的视角。

  相关研究论文发表在预印本网站Medrxiv上,南京市第二医院重症医学科主任郑以山和南京大学生科院黄振是本研究的共同第一作者。

▲ 论文封面截图

  自新冠肺炎测序完成之后,它就被拿去和同属β冠状病毒的伙伴SARS-CoV和MERS-CoV做比较。临床数据表明,新冠病毒和它的近亲导致的临床症状有较大差异,例如非发热患者占比高,上呼吸道疾病发生率低,肠道症状和血细胞因子增加,多器官损伤占比更高[2-4]。

  研究人员认为,这些差异以及新冠肺炎较强的传染能力,暗示了新冠病毒感染人体的机制和它的近亲不同

  之前也有研究团队探讨过这个问题,不过大多数研究是将重症患者与非重症患者或健康人比较。为了进一步探索新冠病毒感染人体的病理机制,在本研究中,研究人员比较了新冠肺炎和其他肺炎患者的各项指标之间的差异

  他们从南京市第二医院招募了125名患者,其中103名是新冠肺炎患者,其中重症8例,普通型71例,轻度9例,无症状15例;另外22名是其他类型的肺炎患者。所有的患者都经过核酸检测确认是否感染新冠病毒。

▲ 患者基本状况

  研究人员首先比较了重症和普通型新冠肺炎患者与其他肺炎患者的血细胞计数,新冠肺炎患者的淋巴细胞和血小板数量均明显减少,单核细胞和中性粒细胞的数量和比例没有显著差异

  具体而言,与其他肺炎相比,重症和普通型新冠肺炎患者外周血的CD45+ 淋巴细胞,CD3+ 淋巴细胞,CD4+ T细胞,CD8+ T细胞和CD19+ B细胞的数量显著降低;而CD16CD56+ NK细胞在两类肺炎患者之间没有出现差异

  随后又比较了重症新冠肺炎患者与其他肺炎患者的血液生化指标,重症新冠肺炎患者的C反应蛋白水平明显更高。乳糖脱氢酶(LDH),天冬氨酸转氨酶(AST),估算的肾小球滤过率(eGFR)和钠离子浓度等与器官损伤相关的几个指标,在重症新冠肺炎和其他肺炎之间差异显著。

  新冠肺炎患者外周血中淋巴细胞的减少,引起了研究人员的注意。由于普通型新冠肺炎患者的淋巴细胞也减少了,因此研究人员推测,淋巴细胞减少不仅是感染的结果,而且是导致疾病进展甚至恶化的关键因素

  尤其是新冠肺炎患者外周血中负责体液免疫的B细胞数量下降,这会导致新冠病毒在体内的扩增和释放,可能无法得到限制,最终导致感染加剧

▲ 新冠病毒图(图源:NIAID-RML)

  另一个发现是,新冠肺炎患者CD45+ 淋巴细胞占比,与其他肺炎患者相比没有显著的差异。研究人员认为,这意味着调节适应性免疫的淋巴细胞的异常,可能是淋巴细胞减少的原因。之前也有这样的例子,H5N1感染会导致负责抗原呈递的树突细胞功能障碍,最终导致淋巴细胞减少[5]。

  实际上,之前就有研究表明,髓样细胞也能表达新冠病毒进入细胞需要的受体ACE2[6]。研究人员认为,我们有必要考虑新冠病毒会感染这些细胞,毕竟重症和普通型新冠肺炎患者的血小板计数显著降低也是一个旁证

  在最近一段时间内,新冠肺炎引起的多器官受损,一直被认为是细胞风暴因子引起的。不过研究人员分析了早期新冠肺炎患者的临床数据发现,不仅促炎因子水平增加了,IL-4和IL-10等抗炎因子的水平也增加了[3]。

  再结合新冠肺炎患者的临床表现,尤其是重症新冠肺炎患者发烧的比例与SARS等相比较低,研究人员猜测,以上种种证据表明,新冠肺炎患者(尤其是普通型)的多器官损伤,主要原因可能不是细胞因子风暴,而是病毒本身造成的

▲ 新冠病毒图(图源:NIAID-RML)

  为了进一步证实上面的猜想,研究人员分析了淋巴细胞亚群的数量,与患者生化指标变化之间的相关性。他们发现,与器官损伤有关的大多数生化指标与淋巴细胞数量呈负相关。于是,他们认为,这进一步强调了是新冠病毒感染,而不是炎症反应造成了多器官损伤。

  还有一个支撑的证据是,单核细胞、嗜中性粒细胞和NK细胞数量,在两类肺炎患者的外周血中没有显著差异。要知道,前面的三种先天免疫细胞是“细胞因子风暴”的主要参与者。这也表明,细胞因子风暴可能不是关键因素。

  易永祥和董磊团队认为,他们的这个发现对于新冠肺炎治疗方案的设计非常重要。因为当前的疗法不仅不建议用特定的药物提高免疫系统的活性,反而要用药物抑制免疫系统的活性

  根据本研究的发现,研究人员认为,临床医生应该认真考虑对新冠肺炎患者使用免疫激活疗法,这将有助于补偿适应性免疫系统的功能障碍,并加速体内病毒清除过程

  不过,考虑到过度的炎症反应极有可能会导致患者的继发性感染,因此,研究人员认为,他们的这个策略应该用于普通型新冠肺炎患者

  实际上,武汉市金银潭医院已经在开展PD-1单抗治疗新冠肺炎的临床研究[7],期待后续的结果。

  最后,奇点糕想说的是,本研究发现的新冠病毒致病机制,肯定不是新冠病毒的全部手段。因为,中国科技大学的研究团队对33例新冠肺炎患者血液30项免疫学指标展开了全面分析,发现IL-6等是引发新冠肺炎患者炎症风暴的关键炎症因子。

  更重要的是,他们发起的小规模临床试验显示,用靶向IL-6受体托珠单抗,可以阻断新冠肺炎炎症风暴,让患者病情好转

  无论如何,科学家发现更多的新冠病毒致病机制,就能找到更多救治患者的方法。期待两个研究团队在后续的研究中,取得更好的研究成果。

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